Јавлор

1 мл концентрата садржи 25 мг винфлунина (у облику дитартрата).

поступак

Лек против рака. Везујући се за тубулин на или у близини места везивања за винка алкалоиде, винфлунин инхибира његову полимеризацију у микротубулама, ремети динамику микротубула, узрокује прогресивну инхибицију стварања митотског вретена и као резултат зауставља митозу и ћелијску смрт апоптозом. Ин виво, винфлунин има снажну антитуморску активност у различитим мишјим моделима хуманог карцинома, како у погледу продужења времена преживљавања, тако и инхибиције раста тумора. Фармакокинетика винфлунина је линеарна у распону доза (30 мг / м2 до 400 мг / м2) која се користи код пацијената са карциномом. Концентрација винфлунина у крви у великој мери корелира са тежином леукопеније, неутропеније и умора. Отприлике 67% тога је везано за протеине плазме. Крајњи волумен дистрибуције је висок, око 35 л / кг, што указује на опсежну дистрибуцију у ткивима. Метаболише се уз учешће полифункционалних естераза у 4-О-деацетилваниафлунин (ДВФЛ) - активни метаболит и главни метаболит у крви, као и путем ЦИП3А4 у друге, неактивне метаболите. Т0,5 винфлунина у завршној фази је приближно 40 х. ДВФЛ се спорије формира и спорије елиминише (Т0,5 приближно 120 х). Винфлунин и његови метаболити се излучују фецесом (2/3) и урином (1/3).

Дозирање

Интравенозно. Лечење треба да започне само лекар са искуством у употреби лекова против рака и треба да буде ограничен на јединице специјализоване за примену цитотоксичне хемотерапије. Пре почетка сваког циклуса лечења треба извршити комплетну крвну слику. Да би се започело лечење (прва примена), почетни АНЦ мора бити ≥ 1.500 / мм3, број тромбоцита ≥ 100.000 / мм3. Препоручена доза винфлунина је 320 мг / м2. сваке 3 недеље Ако је стање перформанси СЗО / ЕЦОГ (ПС) 1 или 0 и претходно је било озрачивање карлице, лечење треба започети у дози од 280 мг / м2. У одсуству било какве хематолошке токсичности у 1. циклусу која доводи до одложеног или смањења дозе, доза се може повећати на 320 мг / м2 сваке 3 недеље за наредне циклусе. Кашњење дозе у наредним циклусима због токсичности. За пацијенте са АНЦ 3 или тромбоцитима 3 на дан инфузије, лечење треба одложити до побољшања (АНЦ ≥ 1.000 / мм3 и тромбоцити ≥ 100.000 / мм3) и прилагодити дозу по потреби; ако не дође до побољшања у року од 2 недеље, лечење треба зауставити. Ако се на дан заказане инфузије догоди умерена, тешка или по живот опасна токсичност за циљни орган, лечење треба одложити све док се пацијент не опорави од умерених или без знакова токсичности, или док пацијент не буде на почетној линији и доза се прилагоди по потреби; ако не дође до побољшања у року од 2 недеље, лечење треба зауставити. Лечење треба прекинути ако се појави исхемија миокарда код пацијената са инфарктом миокарда или ангином у анамнези. Прилагођавање дозе у зависности од токсичности. Ако пацијент доживи: неутропенију 4. степена (АНЦ 3)> 7 дана или фебрилну неутропенију (АНЦ 3 и грозницу ≥ 38,5 ° Ц) или мукозитис 2. степена или затвор ≥ 5 дана или ≥ 3 степенбило које трајање или било која друга врста токсичности степена ≥ 3 (осим повраћања степена 3 или мучнине), за први такав нежељени догађај, дозу винфлунина треба смањити на 280 мг / м2. (за почетну дозу од 320 мг / м2) или до 250 мг / м2 (за почетну дозу од 280 мг / м2); за случај 2, дозу винфлунина треба смањити на 250 мг / м2. (у случају почетне дозе од 320 мг / м2) или трајно прекинути лечење (у случају почетне дозе од 280 мг / м2); за случај 3, лечење треба трајно прекинути (са почетном дозом од 320 мг / м2). Прилагођавање дозе код пацијената са оштећењем јетре. Прилагођавање дозе није потребно за пацијенте са протромбинским временом> 70% нормалног (ПВ) и са најмање једним од следећих критеријума: . Доза од 200 мг / м2 једном у 3 недеље се препоручује код пацијената са умереним оштећењем јетре (Цхилд-Пугх Б) или код пацијената са протромбинским временом ≥ 50% ПВ и билирубином> 3 к УЛН и са аминотрансферазама> УЛН и ГГТ> УЛН. Винфлунин није испитиван код пацијената са тешким оштећењем јетре (Цхилд-Пугх Ц) или код пацијената са протромбинским временом од 5 к УЛН, или са изолованим трансаминазама> 2,5 к УЛН (≥ 5 к УЛН само у присуству метастатских јетра) или са нивоом ГГТ> 15 к УЛН. Прилагођавање дозе код пацијената са оштећењем бубрега. ЦЦр (клиренс креатинина)> 60 мл / мин - прилагођавање дозе није потребно. Умерено оштећење бубрега (40 мл / мин ≤ ЦЦр ≤ 60 мл / мин) - 280 мг / м2 једном у 3 недеље Тешко оштећење бубрега (20 мл / мин ≤ ЦЦр ≤ 40 мл / мин) - 250 мг / м2 телесне површине сваке 3 недеље Ако се јави токсичност, прилагодите дозу за наредне циклусе лечења како је доле наведено. Прилагођавање дозе код старијих пацијената. Није потребно прилагођавање дозе за пацијенте старосне доби 2 на сваке 3 недеље.За пацијенте старије од 80 година - 250 мг / м2 сваке 3 недеље.У случају појаве токсичности, дозу треба прилагодити у следећим циклусима лечења, како је доле наведено. Прилагођавање дозе према токсичности код пацијената са оштећењем бубрега или старијих особа. Неутропенија 4. степена (АНЦ 3)> 7 дана или фебрилна неутропенија (АНЦ 3 и грозница ≥ 38,5 ° Ц) или мукозитис или затвор 2. степена ≥ 5 дана или ≥ 3 степен за било које трајање или другу врсту Токсичност степена ≥ 3 (осим повраћања или мучнине степена 3), за први такав нежељени догађај, дозу винфлунина треба смањити на 250 мг / м2. (за почетну дозу од 280 мг / м2) или до 225 мг / м2 (за почетну дозу од 250 мг / м2); за догађај 2, лечење треба трајно прекинути (без обзира на почетну дозу винфлунина). Начин давања. Концентрат се мора разблажити пре примене (употребом 0,9% раствора НаЦл за инфузију или 5% раствора глукозе за инфузију). Давати само интравенозно, током 20-минутне инфузије. Не давати као интравенски болус. Интратекална примена може бити фатална. Лек се може применити и кроз периферни венски катетер и кроз централни приступ. Када се убризга у периферну вену, винфлунин може изазвати иритацију вена; у случају финих или тврдих вена, лимфедема или недавне пункције исте вене, можда ће бити корисније давање лека помоћу централног венског катетера. Да бисте спречили екстравазацију, проверите да ли је игла правилно постављена у вену пре почетка инфузије. Да бисте испрали вену, увек примените најмање исту запремину 0,9% раствора НаЦл за инфузију или 5% раствора глукозе за инфузију након разблаживања лека.

Индикације

Монотерапија за лечење одраслих пацијената са напредним или метастатским прелазним карциномом уринарног тракта након неуспеха претходне терапије платином; ефикасност и безбедност винфлунина нису утврђени код пацијената са статусом учинка (ПС) ≥2.

Контраиндикације

Преосетљивост на винфлунин, друге алкалоиде винца или било коју помоћну супстанцу. Недавна (у последње 2 недеље) или тренутна тешка инфекција. Базно апсолутно апсолутно бројање неутрофила (АНЦ) 3 за прву администрацију, основна вредност АНЦ 3 за наредну администрацију. Број тромбоцита 3. Дојење.

Превентивне мере

Нема индикација за употребу винфлунина код деце. Пре сваке инфузије винфлунина треба извршити комплетну крвну слику да би се одредили АНЦ, нивои тромбоцита и хемоглобина. Препоручену дозу треба смањити код пацијената са хематолошком токсичношћу. Опрезно употребљавати код пацијената са ризиком од аритмија (укључујући конгестивну срчану инсуфицијенцију, продужење КТ интервала у анамнези, хипокалемију) и код пацијената са историјом срчаних болести (посебно код пацијената са историјом инфаркта миокарда, исхемије или ангина). Пацијенте који примају лек треба пажљиво надгледати због настанка нежељених срчаних ефеката. Давање винфлунина треба прекинути у случају исхемије миокарда. Због ризика од тешке хипонатремије, препоручује се редовно праћење нивоа натријума у ​​крви током лечења винфлунином. Пацијентима са оштећењем јетре, умереним до тешким оштећењем бубрега, дозу треба смањити код пацијената старијих од 75 година. Лечење винфлунином треба прекинути код пацијената са симптомима синдрома задње реверзибилне енцефалопатије (ПРЕС) (попут главобоље, конфузије, нападаја, поремећаја вида, хипертензије, мучнине, повраћања). Крвни притисак треба пратити код пацијената који развију симптоме ПРЕС-а. За потврђивање дијагнозе препоручује се снимање мозга. Клинички и радиолошки знаци се обично брзо повлаче без последица након прекида лечења. Због потенцијала винфлунина да изазове затвор, пацијентима треба саветовати одговарајућу исхрану, укључујући оралну хидратацију, унос влакана и употребу лаксатива 1. до 5. или 7. дана циклуса лечења. Пацијенти са повећаним ризиком од констипације (нпр. Истовремени опиоидни аналгетици, перитонеални рак, отпор на стомаку, претходне велике абдоминалне операције) треба да примају осмотске лаксативе једном дневно ујутру пре доручка у данима 1 до 7. . Ако је присутна гастроинтестинална токсичност или мукозитис, дозу винфлунина треба прилагодити.

Нежељена активност

Врло често: неутропенија, леукопенија, анемија, тромбоцитопенија, хипонатриемија, смањени апетит, периферна сензорна неуропатија, затвор, болови у стомаку, повраћање, мучнина, стоматитис, дијареја, алопеција, мијалгија, астенија, умор, реакције на месту убризгавања , грозница, губитак тежине. Често: инфекција неутропенијом, инфекција (вирусна, бактеријска, гљивична), фебрилна неутропенија, преосетљивост, дехидрација, несаница, синкопа, главобоља, вртоглавица, неуралгија, дисгевзија, неуропатија, ушни бол, тахикардија, хипертензија, венска тромбоза, упала вене, хипотензија, диспнеја, кашаљ, цревна опструкција, дисфагија, промене на букалном делу уста, пробавне сметње, осип, кошница, свраб, прекомерно знојење, слабост мишића, болови у зглобовима, леђима, вилицама, удовима, костима, скелет, бол у грудима, мрзлица, бол, оток. Мање често: Неутропенична сепса, бол у тумору (пријављен након стављања у промет), синдром неодговарајуће секреције антидиуретског хормона (СИАДХ) (пријављен у периоду након стављања у промет), периферна моторна неуропатија, поремећаји вида, вртоглавица, тинитус, исхемија миокарда, инфаркт миокарда, синдром акутног респираторног дистреса (АРДС), упала грла и гркљана, болно гутање, желучани поремећај, езофагитис, промене гингиве, сува кожа, еритем, бубрежна инсуфицијенција, екстравазација, повишене трансаминазе, повећана телесне тежине. Ретко: синдром реверзибилне задње енцефалопатије (забележен у пост-маркетиншком искуству).

Трудноћа и дојење

Студије на животињама показале су да је винфлунин тератоген и ембриотоксичан; постоји потенцијални ризик од развоја ембрио-феталних дефеката код људи. Винфлунин се не сме користити током трудноће, осим ако није неопходно. Мушкарци и жене у репродуктивној доби треба да користе ефикасну контрацепцију током лечења и током 3 месеца након последње примене винфлунина. Ако током лечења дође до трудноће, пацијента треба обавестити о ризику за нерођено дете и пажљиво га надгледати. Треба размотрити генетско саветовање. Генетско саветовање се такође препоручује пацијентима који желе да имају децу после терапије. Дојење је контраиндиковано током лечења винфлунином. Због могућности неповратне неплодности повезане са лечењем винфлунином, саветује се чување узорка сперме пре почетка лечења.

Коментари

У случају нежељених ефеката који утичу на способност концентрације и реаговања (нпр. Умор, вртоглавица, несвестица), не препоручује се управљање возилима или рад са машинама. Лек треба чувати на 2-8 степени Ц.

Интеракције

Винфлунин нема својства индуктора ЦИП1А2, ЦИП2Б6 и ЦИП3А4, нити је инхибитор ЦИП1А2, ЦИП2Б6, ЦИП2Ц8, ЦИП2Ц9, ЦИП2Ц19, ЦИП2Д6 и ЦИП3А4. Нису примећене фармакокинетичке интеракције са цисплатином, карбоплатином, капецитабином, гемцитабином и доксорубицином (иако комбинација са доксорубицином носи посебно висок ризик од хематолошке токсичности). Винфлунин је Пгп супстрат попут осталих винка алкалоида, али са мањим афинитетом - ризик од клинички значајних интеракција у овом механизму треба да буде низак. Јаки инхибитори ЦИП3А4 (нпр. Ритонавир, кетоконазол, итраконазол и сок грејпа) и јаки индуктори (нпр. Рифампицин и кантарион - Хиперицум перфоратум) могу повећати или смањити ниво винфлунина и ДВФЛ у крви - комбинацију винфлунина и ових лекова треба избегавати . Паклитаксел и доцетаксел (супстрати ЦИП3) могу благо успорити метаболизам винфлунина. Не препоручује се истовремена употреба винфлунина и других лекова који продужавају КТ / КТц интервал због повећаног ризика од аритмије. Употреба винфлунина са пегилованим / липосомским доксорубицином резултирала је привидним повећањем концентрације од 15-30% и очигледним смањењем АУЦ доксорубицина од 2 до 3 пута, док не и концентрације метаболита доксорубицинола (такве промене могу бити повезане са адсорпцијом винфлунина на липосомима и променом у дистрибуцији компоненте крви) - опрезно користите ову врсту комбинације. Истовремена употреба опиоидних аналгетика са винфлунином може повећати ризик од затвора.

Препарат садржи супстанцу: Винфлунин